作為細胞能量傳感器的作用，在囓齒動物和人類中，AMPK通過反覆的肌肉收縮和運動在骨骼肌中被強烈活化。耐力運動會在運動開始後的5分鐘內激活含AMPKα2的三聚體，並且可能需要相對較高的強度，通常在最大VO2max的50％以上。運動後3小時內AMPK活性恢復到基礎值。
雖然運動和囓齒類動物的肌肉收縮容易增加AMPKα2的活性，但運動/收縮後AMPKα1活性的增加卻不一致。例如，在跑步機上以13–17m/min的速度跑步90分鐘後，小鼠四頭肌肌肉中AMPKα1的活性大約提高了四倍，但在以10–15m/min的速度跑步60分鐘後卻完全沒有被活化。類似地，以最大跑步容量30％的跑步機30分鐘活化了小鼠骨骼肌中的AMPKα2，但沒有激活AMPKα1，而以兩種最大的同類型運行的跑步機卻活化了AMPKα1。伸趾長肌（EDL）肌肉的體外收縮25分鐘活化了AMPKα1，而脛骨前（TA）的原位收縮20分鐘卻未能被活化。囓齒動物的數據在人體研究中得到了證實，其中在50％和70％VO2max下自行車一小時未能活化AMPKα1，而單次30秒衝刺或高強度間隔循環（4×30秒回合）同時激活了AMPKα1和α2亞型。因此，與活化AMPKα2相比，通過運動活化AMPKα1同工型需要更大的強度作功和/或持續時間。如下所述，這對AMPK對肌肉生長和修復的影響具有重要意義，因為AMPKα1在合成代謝的調節中非常重要。
5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷（AICAR）已用於活化人體各種組織，包括骨骼肌中的AMPK已有近25年的歷史。給藥後，它被轉化為ZMP（AICAR一磷酸），這是一種AMP模擬物，可活化AMPK，而不會改變細胞內腺嘌呤核苷酸數值。與強度較低的運動類似，腹腔注射AICAR可以活化大鼠腓腸肌中的AMPKα2，但不能活化AMPKα1。 此外，在AMPKα2基因剔除的肌肉中消除了AICAR刺激的葡萄糖攝取，但在AMPKα1基因剔除中卻沒有消除，這表示AICAR的代謝作用中至少有一部分是特別依賴於AMPKα2的。 儘管如此，AICAR仍可以活化AMPKα1，儘管程度比AMPKα2小。
二甲雙胍（Metformin）長期以來一直被用作治療胰島素抵抗和糖尿病的一線藥物，因為它具有以非胰島素依賴的方式改善高血糖症的能力。在開始描述AMPK與二甲雙胍相似的代謝作用後不久，人們發現至少有一些Metformin的作用確實是AMPK依賴性的，儘管有些不是。Metformin對AMPK的活化主要是間接的，其中Metformin抑制粒腺體的氧化磷酸化，從而降低ATP的產生並在細胞上產生高能活化。儘管肝臟被認為是Metformin調節血糖的主要部位，但在10週內進行Metformin的治療劑量確實會增加糖尿病骨骼肌的AMPKα2（而不是AMPKα1）活性。但是，尚不清楚這是否是Metformin對骨骼肌的直接作用，因為Metformin停藥後這種作用持續存在。
A-769662是文獻中描述的第一個小分子AMPK活化劑。 它專門針對含β1的AMPK三聚體，在骨骼肌中僅活化幾乎不表達的α1β1複合物。 隨後鑑定了幾種其他的活化劑，它們對不同的AMPK亞基同工型具有不同的特異性。 其中，Ex229（小分子991），PF-739和MK-8722可活化骨骼肌中的AMPK，儘管對肌肉生長，萎縮和再生的影響尚不清楚。
AMPK在蛋白質代謝調節中起重要作用的第一個跡像出現在2002年，當時表明注射AMPK激活藥物AICAR 1小時後，骨骼肌中蛋白質合成的分數降低約45％。隨後在培養的肌肉細胞以及肝細胞/肝，心肌細胞和癌細胞中觀察到了AMPK活化對蛋白質合成的抑制作用。AMPK對蛋白質合成的抑制作用是通過mTORC1途徑的機械靶標調節蛋白質轉譯而調控的。mTORC1活性的調控非常複雜，因為它是許多環境輸入（包括營養，能量狀態和機械應變）的信號檢查點。活化後，mTORC1部分通過其幾個下游靶點的磷酸化刺激蛋白質合成來驅動細胞生長，其中最具特色的是70 kDa核醣體蛋白S6激酶（p70S6K1）和真核起始因子4E結合蛋白1（4E- BP1）。
AMPK已顯示出通過多種機制來抑制mTORC1活性。首先，AMPK在Thr2446上使mTORC1複合體的關鍵成分mTOR磷酸化，認為這是通過阻止Ser2448上的磷酸化來削弱mTORC1的活性。最初認為該位點（Ser2448）磷酸化時可促進mTORC1活性。此後，已經重新評估了其與mTORC1活性的相關性，似乎兩個位點（即Thr2446和Ser2448）的磷酸化都可能抑制mTORC1活性。儘管如此，AMPK還通過使結節性硬化複合物2（TSC2）磷酸化來抑制mTORC1。mTORC1的活化通過與GTP結合的Rheb的相互作用發生在溶酶體膜上。 TSC2與結節性硬化症複合物1和TBC1域家族成員7（TBC1D7）結合在一起發揮作用，作為將GTP轉換為GDP的GTPase活化蛋白，從而大大降低了Rheb促進mTOR活性的能力。最後，AMPK使目標蛋白raptor磷酸化，目標蛋白raptor是mTORC1活性化必不可少的mTOR結合夥伴。這種磷酸化導致目標蛋白raptor被14-3-3蛋白質螯合，並損害mTORC1活性。
除對mTORC1的抑制作用外，AMPK還通過抑制真核延伸因子2（eEF2）活性來調節蛋白質合成。eEF2在Thr56處的磷酸化抑制了延伸因子與核醣體的結合，而減慢了延伸速率。eEF2在此位點的磷酸化由eEF2激酶（eEF2K）調控。AMPK以兩種方式影響eEF2K的活動。首先，如上所述，p70S6k磷酸化並抑制eEF2K（導致eEF2活化），而AMPK可以通過抑制mTOR途徑來防止這種情況。其次，AMPK直接磷酸化並激活eEF2K，導致eEF2失去活性。儘管轉譯起始通常被認為是蛋白質合成中的限速步驟，但是在某些情況下，控制延伸對蛋白質合成速度至關重要。例如，對eEF2K的抑制可部分阻止收縮對蛋白質合成的急性抑制作用，儘管該作用似乎不受AMPK的調節。因此，尚不清楚由AMPK調節骨骼肌中eEF2的能力。
有缺陷的細胞內容（細胞器，病原體等）在低能量條件下（例如營養缺乏和運動）通過自噬過程被降解並循環利用。自噬涉及幾個子過程，包括自噬體中目標成分的吞噬，自噬體與溶酶體的融合（形成自噬體），然後降解。在低能量條件下，未配位的51樣激酶1（ULK1）磷酸化並活化多個下游靶標，這些靶標促進自噬的進展，包括幾種自噬相關（ATG）蛋白和beclin-1。在能量豐富的條件下，mTORC1通過Ser757處的磷酸化抑制ULK1。這與針對其他自噬成分的靶向作用一起，導致mTOR抑制自噬。
長期以來，AMPK可以調節自噬。在大鼠肝細胞中的初步觀察表示，AICAR誘導的AMPK活化抑制了自噬，但隨後發現，AMPK抑制劑，化合物C和顯性負AMPK表達也會抑制了自噬，這表明AICAR的作用可能與AMPK無關。AMPK在此過程中的作用仍然很複雜，因為它的作用似乎取決於細胞類型和代謝環境。然而，似乎AMPK通常支持和促進自噬，而在骨骼肌中確實如此。它通過多種機制來做到這一點。如上所述，AMPK抑制mTORC1活性。這減輕了mTORC1對ULK1的抑制，從而促進了自噬通量。另外，AMPK直接使自噬調節機制的成分磷酸化。 AMPK在多個位點使ULK1磷酸化，並靶向ULK1下游的自噬相關蛋白9（ATG9）和beclin-1，從而促進自噬。
考慮到AMPK的促分解代謝和抗合成代謝作用，據推測AMPK的活性會阻止超負荷引起的肌肉生長，現有數據普遍支持這一點。當比較大鼠肌肉對增效消融引起的超負荷的肥大反應時，肥大性肌肉中的AMPK磷酸化與肌肉肥大的減少有關，而mTOR通路信號減弱。隨後的幾項研究報告了AMPK磷酸化或活性與骨骼肌生長之間的負相關性。實際上，肥胖大鼠的超負荷肥大受損，代謝綜合徵患者的mTOR磷酸化減弱，分化過程中的肌管肥大，肌管抑素抑制eEF2和肌管蛋白質合成以及肥大的差異在大鼠中使用不同的爬梯方案都與AMPK的活性成反比。
直接藥理學證據表示AMPK抑制肌肉生長。在模擬阻力運動的收縮之前1小時進行AICAR注射大大減弱了對收縮有反應的的mTOR訊號，這表示AMPK活化會削弱阻力運動後發生的蛋白質轉譯的正常增加。同樣，增效消融後用AICAR連續灌注超負荷下的蹠肌會大大減少肌肉肥大。
Mounier等人提供了AMPK抑制體內骨骼肌肥大的遺傳證據。重要的是，儘管AMPKα2活性在基礎上以及AMPKα1-KO肌肉超負荷後7天和21天有補償性增加，但仍發生了這種情況，這表示AMPKα1可能是參與調節超負荷誘導的肌肉生長的主要同工型。與此相關的是，年老會導致肌肉量下降（肌少症）和對肌肥大刺激的合成代謝反應減弱。運動和AICAR對AMPKα2的活化通常在老年時會減弱。然而，與年輕的超負荷肌肉相比，年老的超負荷肌肉中的AMPK磷酸化程度升高，並且與mTOR信號傳導和肥大呈負相關。同樣，阻力運動後1-3小時，老年人比年輕人的肌肉中的AMPK磷酸化還升高，並與延遲的mTOR途徑活化有關。
耐力訓練會干擾肌肥大與力量增加，這一點已得到公認。大量證據表明AMPK的抗合成代謝和促分解代謝作用自然會引發一個問題，即在運動過程中其活化是否會在功能上削弱肌肉的肥大能力，如果屬實，則可以解釋耐力/肥大反應之間的衝突。為了支持這一假設，Atherton等人表示，信號傳導途徑活化的組織自主差異可能會導致耐力與阻力運動訓練中所觀察到的總體適應性的內在差異。使用模擬大鼠骨骼肌的耐力（低頻，連續）和阻力（高頻，間歇）運動的體外電刺激方案，他們表示耐力型刺激（而非阻力型刺激）導致AMPK活化和過氧化物酶體增殖物活化的受體γcoactivator-1α的累積，而阻力型刺激（而非耐力型刺激）則增加Akt，TSC2，mTOR，下游mTOR靶的磷酸化，並增加蛋白質合成。然而，在人類中，對不同運動方式的分子反應尚不清楚，通常被解釋為不支持生理AMPK活化（例如，通過耐力運動訓練）顯著影響mTOR信號傳導和/或蛋白質合成的假說。 Apró等人研究表示，在經過訓練的男性受試者中，經過1小時的強烈自行車運動活化AMPKα2不會顯著削弱阻力訓練後的mTOR通路成分的活化或混合的肌肉組分蛋白的合成。但是在這種情況下，AMPKα1均未通過任何運動進行活化。由於AMPKα1是調節骨骼肌生長的主要AMPK同工型，至少在囓齒類動物中，因此預期這種耐力運動對mTOR或蛋白質合成的作用會減弱，並且如果AMPK亞基為α1，則不會排除AMPK的作用。（例如，比本研究中所採用的運動更劇烈或更長時間）。
此外，雖然耐力訓練後的肌肉抑制了運動後立即的急性AMPK活化，但長期耐力運動訓練卻增加了基礎AMPKα1蛋白含量和活性。在跑步機訓練十二週（90分鐘/天，5天/週）時，大鼠肌肉中AMPKα1和α2的蛋白質含量均升高。同樣，在人類中，受耐力訓練的個體與未經訓練的個體相比，AMPKα1（而非AMPKα2）的蛋白質濃度和基礎AMPKα1活性更大。因此，關於耐力運動誘導的合成代謝信號和肥大是否受耐力運動訓練的AMPKα1活化影響的問題仍未解決。
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